JECCR：抗癌药竟促癌？浙大团队发现，HDAC抑制剂可通过两种方式促癌，阻断CD47或可逆转

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我们知道，在一些血液系统恶性肿瘤中，HDAC抑制剂（HDACi）表现出了不错的疗效，但在实体瘤方面，HDACi的疗效确实有点不尽如人意，这与其耐药问题有关。

既往有研究显示，肿瘤微环境的改变可能是导致HDACi耐药的一个因素，而巨噬细胞作为大多数实体肿瘤中最丰富的细胞群体之一，其是否会影响HDACi治疗效果，还不清楚。

近期，浙江大学医学院温珍珍/曹倩/肖鹏团队就发表了一项重要研究进展，他们发现，肿瘤相关巨噬细胞的高度浸润是癌症患者对抗肿瘤药物HDACi耐药的关键因素。

进一步，研究人员发现，一方面，HDACi会通过表观遗传上调CD47的表达，损害巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力；另一方面，HDACi上调的CD47还可以通过与其受体SIRPα结合，促使巨噬细胞极化为促癌的M2表型。

而阻断CD47则可以通过释放巨噬细胞的抗肿瘤能力，来帮助巨噬细胞找回“自我”，转回抗癌表型，增强HDACi的抗肿瘤效果。

研究发表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上[1]。

论文首页截图

为了探索巨噬细胞与HDACi耐药之间的关系，研究构建了结直肠癌小鼠模型，并用氯膦酸盐脂质体清除了小鼠中的巨噬细胞。结果发现，去除巨噬细胞会显著增强HDACi伏立诺他（Vorinostat，VOR）的抗肿瘤效果，而在没有清除巨噬细胞的结直肠小鼠模型中，VOR治疗效果则非常有限。

类似的结果也在乳腺癌患者中得到了验证，即对HDACi西达本胺（Chidamide，CHR）没有反应的乳腺癌患者，肿瘤中浸润了大量的巨噬细胞，而对CHR有反应的患者，则没有观察到这种现象。

去除巨噬细胞会显著增强VOR抗肿瘤效果

进一步，研究人员继续分析了巨噬细胞与HDACi耐药之间的因果关系，结果发现，肿瘤相关巨噬细胞的高度浸润是癌症患者对抗肿瘤药物HDACi耐药的关键因素。提示，减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润，可能是改善HDACi耐药的重要策略。

接下来，基于以上结果，研究人员猜想HDACi治疗可能会导致肿瘤相关巨噬细胞重编程，使它们向促癌和不利抗肿瘤免疫应答的M2型极化。

为了验证这一猜想，并找到可干预的靶点，研究人员利用共培养系统以及流式细胞术等一系列实验证实，HDACi会通过表观遗传上调肿瘤细胞中CD47的表达，从而损害了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。而这一现象可以通过使用CD47阻断抗体逆转。该结果也在多种结直肠癌和其他癌症细胞模型中得到了验证。

HDACi上调肿瘤细胞中CD47的表达，损害巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力

此外，既往有研究表明，CD47会与其受体SIRPα结合，并通过传递“别吃我”信号调节树突状细胞功能。

类似的，在本研究中，研究人员也发现，HDACi上调的CD47还可以通过与其受体SIRPα结合，促使巨噬细胞极化为促癌的M2表型（表现为，HDACi处理会增加结肠癌细胞中的M2型巨噬细胞标记物的CD206表达），而阻断CD47或SIRPα能够逆转这一现象。

CD47让巨噬细胞转向促癌表型

最后，研究人员还在体内观察了阻断CD47对HDACi的治疗效果的影响。通过构建结直肠癌荷瘤小鼠模型，研究人员发现，单独使用VOR，只是略微延缓了肿瘤进展，但当VOR和CD47阻断抗体联合使用时，抗肿瘤效果则得到了明显增强。

在细胞层面，研究人员发现，HDACi治疗后导致的巨噬细胞吞噬能力变差，以及向促癌表型转化的现象，都可以通过阻断CD47实现逆转，也就是说，阻断CD47可以通过释放巨噬细胞的抗肿瘤能力，来帮助巨噬细胞找回“自我”，转回抗癌表型，从而增强HDACi的抗肿瘤效果。

阻断CD47克服HDACi耐药机制

综上，该研究不仅揭示了肿瘤相关巨噬细胞的高度浸润是导致HDACi耐药的关键，还指出HDACi会通过表观遗传上调CD47的表达，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，使巨噬细胞向着促癌表型极化，并提示，靶向巨噬细胞浸润或阻断CD47可能是未来克服HDACi耐药的重要策略。

参考文献：

[1]Xu X,Wang Q,Guo K,et al.CD47 blockade reverses resistance to HDAC inhibitor by liberating anti-tumor capacity of macrophages.J Exp Clin Cancer Res.2025;44(1):67.Published 2025 Feb 24.doi:10.1186/s13046-025-03335-5

本文作者丨张金旭