本文主要介绍了基于细菌的生物正交平台（BCP）在癌症治疗中的应用。该平台通过破坏脂质稳态实现强效的肿瘤代谢治疗，由负载Pd0催化剂的共价有机框架（COF）材料与益生菌复合而成。文章还提到了谷氨酰胺在癌细胞脂质合成中的作用，以及开发出的多种抑制剂在癌症治疗中的应用和所面临的挑战。最后，本文介绍了BCP平台的优势，包括其通过生物正交催化反应抑制肿瘤部位的脂质积累，以及如何在药物在肿瘤部位的原位激活下增强生物利用度并降低对正常组织的毒性。
多种途径和机制参与了细胞对各类代谢物和分子利用的改变，支持异常的细胞复制、扩散、继发肿瘤形成和免疫逃逸。
该平台由负载Pd0催化剂的共价有机框架（COF）材料与益生菌复合而成，可以有效阻断脂质合成和积累，破坏脂质稳态，并且作为主要的能量来源，癌细胞的谷氨酰胺代谢也被阻断，以实现协同肿瘤治疗。
同时厌氧乳酸菌能够选择性地定植于缺氧肿瘤部位并抑制脂质积累。此外，药物在肿瘤部位的原位激活增强了其生物利用度，并最大限度地降低了对正常组织的毒性。
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细胞代谢和能量的改变是癌细胞的核心特征。多种途径和机制参与了细胞对各类代谢物和分子利用的改变，从而支持异常的细胞复制、从原发肿瘤的扩散、继发肿瘤的形成以及免疫逃逸。在这些适应性变化中，脂质代谢的重编程在促进肿瘤发生和癌症进展中起到了驱动作用。大多数肿瘤细胞在其脂质特征上表现出显著改变。肿瘤细胞可以通过增强从头生成、增加脂肪酸摄取以及促进脂肪酸氧化来产生能量并积累脂质。癌细胞中脂质代谢的升高主要由对合成质膜和产生能量的脂质需求增加所驱动。此外，升高的脂质代谢通过刺激促肿瘤炎症、增强血管生成、影响基质细胞，甚至通过显著影响免疫细胞区室来实现免疫逃逸，从而定义了肿瘤进展和对不同疗法的耐药性。因此，靶向脂质代谢为癌症治疗提供了新的治疗机会，并在开发多种抑制剂方面引起了广泛关注。迄今为止，基因操作和药物干预已被用于干扰脂质代谢以治疗癌症。然而，新出现的证据表明，脂质代谢在肿瘤微环境中具有高度灵活性。缺氧区域的癌细胞通过转换替代碳源来补偿脂肪酸的生物合成，其中谷氨酰胺是脂肪酸合成的主要来源之一。因此，已开发出多种抑制剂来抑制谷氨酰胺的摄取或合成以用于癌症治疗。然而，药物对正常细胞群和特定器官的副作用风险限制了其适用剂量。例如，谷氨酸转运体功能障碍与神经退行性疾病和缺血性损伤相关。此外，大多数策略仍因在靶向肿瘤部位的积累不足或合成过程复杂而受到限制，因此仍处于临床前“工具化合物”阶段。
近日，中国科学院长春应用化学研究所任劲松研究员团队报道了一种基于细菌的生物正交平台（BCP），其由负载Pd0催化剂的共价有机框架（COF）材料与益生菌复合而成，旨在破坏脂质稳态以实现强效的肿瘤代谢治疗。具有优异催化活性的生物正交催化剂（Pd0）能够原位激活谷氨酰胺转运蛋白抑制剂，从而在缺氧条件下阻断肿瘤细胞脂质合成的来源。同时，厌氧乳酸菌能够选择性地定植于缺氧肿瘤部位并抑制脂质积累。BCP平台可以有效阻断脂质合成和积累，破坏脂质稳态。此外，作为主要的能量来源，癌细胞的谷氨酰胺代谢也被阻断，以实现协同肿瘤治疗。相关成果以标题为A Bacteria-Based Bioorthogonal Platform Disrupts the Flexible Lipid Homeostasis for Potent Metabolic Therapy发表在《Chemical Science》上。本文的通讯作者为中国科学院长春应用化学研究所任劲松研究员，曲晓刚研究员，王欢副研究员；第一作者为中国科学院长春应用化学研究所博士研究生伊加岱。
图1. 基于细菌的生物正交催化平台的设计及其作用机制示意图。
图2. BCP的结构表征。
图3. BCP的生物正交催化活性。
图4. BCP在细胞内催化药物的合成。
图5. BCP在细胞层面的抗肿瘤性能。
图6. BCP在活体层面的抗肿瘤性能。
小结
综上所述，本研究开发了一种基于细菌的生物正交平台BCP，并成功应用于癌症治疗。BCP不仅通过生物正交催化反应生成谷氨酰胺转运蛋白抑制剂，还通过其代谢作用抑制肿瘤部位的脂质积累。这种双重作用协同破坏了脂质稳态，从而实现了高效的肿瘤代谢治疗。药物在肿瘤部位的原位激活增强了其生物利用度，并最大限度地降低了对正常组织的毒性。作为基于细菌的生物正交平台的一个范例，本研究利用细菌和生物正交化学解决了肿瘤治疗中脂质代谢的挑战，为未来治疗其他代谢性疾病提供了一种有前景的策略。
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/sc/d4sc06481j
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