Nat Immunol | 终末分化的Treg细胞抑制肠道炎症（微信文章未删减版）

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撰文 | 一只鱼

调节性T（Treg）细胞是一种特殊的CD4⁺ T细胞谱系，具有重要的抗炎功能。Treg细胞是在胸腺和外周分别由胸腺细胞和幼稚CD4⁺ T细胞生成的，Treg细胞具有多样化的状态和功能，然而成熟Treg细胞在次级淋巴器官和非淋巴组织中激活和分化的机制仍不清楚。

近日，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Alexander Y. Rudensky研究团队在Nature Immunology上发表题为Terminal differentiation and persistence of effector regulatory T cells essential for preventing intestinal inflammation的文章，描述了结肠效应Treg细胞的不同转录程序。T细胞受体（TCR）信号传导的减弱可以促进一类结肠效应Treg细胞的终末分化，这些细胞以稳定表达免疫调节细胞因子IL-10为特征。功能研究表明，这一效应Treg细胞亚群对结肠健康至关重要。

为了追踪Treg细胞的命运，研究人员构建了一个可以识别和标记效应Treg细胞的小鼠模型。作为它们的区分特征，选择了免疫调节因子IL-10作为Treg的标记基因，构建了Il10^tdTomato-Cre报告小鼠，观察到Treg细胞在多种组织中表达IL-10。他们还构建了Foxp3^Thy1.1小鼠，观察到Treg细胞在次级淋巴器官和非淋巴组织中的激活，导致Treg细胞状态的多样化。他们将这两种小鼠杂交，以追踪Treg细胞在次级淋巴组织和非淋巴组织中的动态。为了评估Treg细胞中IL-10表达的稳定性，他们将Gt(ROSA)26Sor^LSL-YFP重组报告基因引入Il10^{tdTomato-CreER}Foxp3^Thy1.1小鼠（Il10FM小鼠）。通过他莫昔芬给药在IL-10+细胞中激活Cre重组酶进行命运追踪，诱导YFP表达进行标记，发现结肠中有一类持久稳定存在的IL-10⁺ Treg细胞，它们可能代表了一种特化的终末分化Treg细胞群体，即Il10^stable细胞，并且这类细胞并非持续刺激的产物。

接下来为了鉴定控制Il10^stable细胞分化的转录调控因子和信号通路，他们对他莫昔芬处理后分离得到的Treg细胞进行了ATAC-seq和批量RNA-seq，发现T细胞受体（TCR）下游的转录因子（如AP-1家族成员、Batf、Nr4a2/3）的基序在Il10^stable细胞中与染色质可及性降低相关，表明TCR信号传导的减弱与Treg细胞向Il10^stable状态的终末分化相关。然后他们利用Il1^{0tdTomato-CreER}Trac^fl/fl (Il10^iΔTCR) 小鼠进行诱导性敲除IL-10⁺细胞上的TCR，这些小鼠还携带Gt(ROSA)26Sor^LSL-YFP报告基因，可以追踪随时间失去或保留TCR的标记细胞。他们用他莫昔芬处理Il10^iΔTCR小鼠，并在10天后分析YFP⁺结肠Treg细胞，对于在Il10^stable细胞中表达富集的各种分子， TCR阴性细胞中表达这些标志物的细胞比例不变甚至增加，包括IL-10本身以及CD39（Entpd1）、CD69和CCR9，因此，Il10^stable Treg细胞状态的维持不依赖于TCR，TCR信号传导的减弱促进了Il10^stable Treg细胞的终末分化。为了特异性敲除IL-10⁺Treg细胞，他们构建了Il10^tdTomato-CreFoxp3^LSL-DTR (Il10^Foxp3-DTR) 小鼠，用白喉毒素处理敲除IL-10⁺Treg细胞后第16天时观察到显著的结肠缩短和体重减轻，以及结肠固有层中自然杀伤细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞频率的增加，负责招募这些细胞的炎症趋化因子CXCL9/10、CXCL1和CCL11的丰度增加，表明IL-10⁺ Treg细胞的缺失导致结肠炎症加剧。

总的来说，这项研究揭示了非淋巴组织中效应Treg细胞终末分化的核心特征及其功能，促进了人们对于Treg细胞的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-024-02075-6

制版人：十一

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