【4174】【HER2学社-大师课】第十九期 周承志教授： 双管齐下，ADC药物消化道和血液学毒性的预防和处理

消化道不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道不良反应需要予以积极处理。从临床研究中可见，ADC药物引发恶心或呕吐的总体发生率为60-70%，3级及以上不良反应发生率不高，不到10%[1-7]。

图1 ADC药物恶心、呕吐发生率

ADC引起恶心、呕吐的机制与化疗类似，与其结构中的载药对胃肠道内快速增殖细胞的非特异性作用有关。化疗及其代谢物对化学感受器触发区、呕吐中枢和胃肠道上神经递质受体的激活，可能是化疗诱导呕吐的原因。呕吐是由大脑控制的多步骤反射过程，由化学感受器触发区、咽和胃肠道的迷走神经传入纤维及大脑皮层向位于延髓的呕吐中枢传入冲动而触发，再将传出信号传递到不同的器官和组织，从而诱导呕吐。

化疗或ADC药物导致的呕吐可分为急性呕吐、迟发性呕吐和预期性呕吐等；按照不给予预防处理时抗肿瘤药物所致急性呕吐发生率，对抗肿瘤药物的致吐风险，可分为4级：轻微致吐风险、低度致吐风险、中度致吐风险、高度致吐性风险药物。

对于低度致吐风险患者，无需进行预防性止吐治疗，发生呕吐时，按需提供临时止吐治疗。对于中度致吐风险患者，建议在治疗开始前持续采用两药联合（地塞米松+5-HT3）等方案进行预防性止吐。对于高度致吐风险患者，建议在治疗开始前持续采用两药或三药联合（地塞米松+5-HT3或NK1或其他）等方案进行预防性治疗止吐。

中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）给出了不同程度恶心呕吐的预防策略和用药推荐[9]。

图2 预防呕吐的策略和用药推荐

来自San Raffaele 医院有关德曲妥珠单抗导致恶心呕吐的治疗路径如下：Day1，输注地塞米松8mg IV+帕洛诺司琼0.25 mg IV（或0.5 mg PO）（首选方案）；输注地塞米松8mg IV+昂丹司琼8mg IV（替代方案）。Days 2–3，地塞米松4mg PO（或8mg PO）每日一次±甲氧氯普胺10mg（每日3次，如果控制不佳则需要），后续观察恶心和/或呕吐是否得到控制，给予相同方案或联合止吐方案。

图3 德曲妥珠单抗导致恶心呕吐的治疗路径

总体来说，除药物外，消化道的恶心呕吐与饮食相关，患者可以采取以下措施：包括每天少量进食、避免食用可能引起恶心的食物（比如有强烈气味的食物），饭后直坐或仰头躺1小时、在室温下进食、每天缓慢地喝大量的水和其他液体、寻求营养师或专业营养师的帮助等帮助控制呕吐。

可通过以下途径帮助控制呕吐：侧卧以防止吸入呕吐物；尝试冷冻液体（如冰片）；一旦呕吐停止，开始每10分钟摄入1茶匙冰水，随后在1小时左右摄入更多的冰水；如吞咽有困难，应立即致电HCP，切勿拖延至无法完全吞咽为止等途径。预防恶心和呕吐的替代疗法包括放松技术、针灸、催眠或音乐疗法。

化疗引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤。当化疗药物导致造血祖细胞耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时造血干细胞启动自我更新并增殖分化成造血祖细胞以维持造血系统稳态。当化学药物引起造血干细胞自我更新能力发生障碍时，将导致潜在骨髓损伤。

中性粒细胞减少症（CIN）是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的降低，即血常规结果中ANC<2.0×109/L。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版将中性粒细胞减少分为4级：1级：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2级：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3级：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4级：ANC <0.5×109/L。

ADC药物引起中性粒细胞减少症是较常见不良反应，3级及以上不良反应发生率相比恶心呕吐的发生率高，最高约达到30%左右。

图4 ADC药物中性粒细胞减少发生率[1-7]

有研究表明，预防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤患者粒细胞减少性发热（FN）的发生率、持续时间和严重程度，降低随后的感染率和住院率，并改善患者按期进行全剂量强度化疗的情况。

中性粒细胞减少症的一级预防：评估治疗药物引起中性粒细胞减少的风险系数（高、中、低风险）；根据患者风险因素，预防性给予G-CSF。

中性粒细胞减少症的二级预防：在患者接受第二次或后续治疗后，临床需对既往治疗周期进行评价，以监测患者状况和治疗反应。在评价过程中，若发现患者存在中性粒细胞减少伴发热（FN）或剂量限制性中性粒细胞减少事件，应立即采取相应措施。根据患者是否使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）决定下一步预防策略：对于已经使用过G-CSF的患者，应考虑降低治疗剂量或改变治疗方案，以减少副作用的风险。对于使用过G-CSF的患者，建议采取预防性措施，即预防性给予G-CSF。对于无FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件的患者，不建议预防性给予G-CSF。

图5 中性粒细胞减少症的预防策略

治疗性使用G-CSF是针对已出现中性粒细胞减少的患者给予G-CSF。研究表明，FN患者治疗性使用G-CSF可显著缩短FN持续时间、抗生素的使用时间和患者的住院时间。但对于严重中性粒细胞减少但不伴有发热的患者，治疗性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此对化疗后发生严重中性粒细胞减少但无发热的患者，不推荐常规治疗性使用G-CSF[13]。

对于接受过或正在接受G-CSF的FN患者，可选择使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。

对于未接受G-CSF预防治疗的患者，考虑给予存在感染相关并发症风险因素患者rhG-CSF。由于PEG-rhG-CSF作用时间较长，预防性PEG-rhG-CSF用药的患者不建议额外给予rhG-CSF治疗；但如果ANC＜0.5×109/L，持续时间≥３d，考虑使用rhG-CSF进行补救治疗[14]。

总体上，对于已出现中性粒细胞减少的患者，需要根据临床情况和患者情况给予短效G-CSF或长效G-CSF，长效G-CSF一般在ADC药物之后，下一次ADC药物用药之前使用，建议间隔12天以上。

超过60%的FN患者可能合并感染或隐性感染，菌血症的发生率超过20%，FN的致死率极高。为避免进展为脓毒综合征及甚至死亡，对所有伴中性粒细胞减少性发热的患者，其中包括已经接受预防性抗生素治疗的患者，要求在完成血培养等必要检查后应立即开始经验性广谱抗生素治疗[13]。

癌症支持治疗多国协会（MASCC）评分是评估FN风险的关键工具，纳入多种临床因素。高风险患者（MASCC评分<21）需入院接受静脉注射广谱抗菌药物，而低风险患者（评分≥21）可能适合门诊口服治疗。治疗启动后约48小时内，医生应重新评估风险，确诊病原菌，根据患者反应调整治疗方案，以确保治疗的有效性和安全性。

图6 抗感染治疗

除用药以外，临床医生应建议患者做好口腔、手部护理，减少细菌、真菌感染，减少医护人员、患者、家属间的传播机会。患者出现发热时，及时与医护人员联系。

ADC药物的总体不良反应与化疗类似，进一步熟悉ADC药物的安全性特征及管理流程，将助力ADC药物造福肺癌患者。德曲妥珠单抗作为ADC药物的引领者，率先在HER2突变NSCLC领域取得突破，成为此类患者的首个精准疗法。德曲妥珠单抗在国内的上市，为HER2突变晚期NSCLC中国患者带来新方案，并将在临床应用中为患者带来更优生活质量和生存获益。随着更多研究的开展，德曲妥珠单抗也将用于一线及HER2过表达领域。期待ADC药物在临床实践中造福广大HER2变异晚期NSCLC患者。