近年来，关于“肠脑轴”的研究接连在顶刊出现，许多人更是借此思路成功拿下国自然项目。那么，这一研究的内容到底是什么呢？我们大家如果想蹭热点又该从那些方面入手呢？接下来，我就带大家一起解读“肠脑轴”！
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肠脑轴（Gut-Brain Axis）指的是大脑与肠道之间双向交流的网络，涉及到肠道、神经系统和免疫系统之间的复杂交互作用，对人类身体和心理健康起着重要作用。其组成包括3个部分，分别是：
①肠道系统：肠道中存在着的微生物，包括细菌、真菌和病毒等，其通过与免疫系统和神经系统的相互作用，影响人类的心理和情绪状态。
②神经系统：肠道与大脑间有着丰富的神经传递和化学信号。肠道通过神经递质和神经肽与大脑进行通讯，影响睡眠、情绪、认知和行为等方面的功能。肠脑轴的失衡与身体和心理健康问题相关：消化问题、肠道炎症、抑郁症、焦虑症等。
③免疫系统：肠道是免疫系统的重要组成部分，与肠道菌群紧密合作，维持肠道免疫平衡。免疫系统的炎症反应和免疫调节物质可以影响大脑功能和情绪状态。许多学者会在此基础上将微生物、肝脏或其他感兴趣的领域融入其中，但其本质仍是围绕这展开。
近年来研究论文或综述的思路也主要从这些交互作用入手，常见的热门方向有
联合先进技术和手段，发现“脑肠轴”在调控食欲、消化吸收与能量代谢过程中的新途径（新关键脑区、新神经元群、新环路等），以揭示中枢系统调控外周代谢状态的生理途径与分子机制。
这篇于今年发表于Cell子刊Cell Host Microbe 题为“A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior”的研究论文，就以基因与环境的相互作用对行为和对抑郁症的易感性为切入点。整合遗传和环境输入以影响神经行为结果的信号通路。在该研究在中，肠道G蛋白偶联受体Gpr35参与微生物到大脑的代谢途径，调节小鼠的神经元可塑性和抑郁行为。心理压力会降低肠上皮Gpr35表达，其基因缺失会以微生物组依赖的方式诱导抑郁样行为。同时在Gpr35-/-小鼠和抑郁症患者的样本中发现间苯二酚成分增加，其定植在野生型小鼠中会诱导抑郁症行为的产生。Gpr35-/-和间苯二酚定殖小鼠显示吲哚-3-甲醛（IAld）减少和吲哚-3-乳酸（ILA）增加，这是由色氨酸细菌分解代谢途径上的相反分支产生的。IAld和ILA对抗性地调节伏隔核（与抑郁症密切相关的脑区）的神经可塑性，而补充IAld对应激或肠道上皮Gpr35缺乏的小鼠具有抗抑郁作用。这些发现共同阐明了易患抑郁症的肠道微生物脑信号机制（Figure 2）。
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Figure 22022年发表于Frontiers in Neuroscience杂志的这篇题为“Moxibustion alleviates depression-like behavior in rats with Crohn’s disease by inhibiting the kynurenine pathway metabolism in the gut-brain axis”的文章就具有很好的借鉴意义。
该团队建立大鼠克罗恩病（CD）模型后，加以艾灸和抑制剂处理，最后通过Western blot（WB）、气相色谱-质谱、免疫荧光染色检测蛋白和犬尿氨酸途径（KP）代谢物、海马神经元活性和小胶质细胞活化情况。数据结果表明艾灸和艾灸联合1-MT治疗都能显著减轻CD大鼠的肠道炎症和抑郁行为，同时下调结肠和海马中的IDO1水平，抑制了炎症诱导因子IL-1β和TNF-α表达，以及KP代谢产物的犬尿氨酸/色氨酸（KYN/TRP）比值，上调CD大白鼠海马中的犬尿酸（KYNA）/KYN比值和KYNA/喹啉酸（QUIN）比值；艾灸和艾灸联合1-MT也显著降低了海马电离钙结合衔接分子-1（Iba-1）、c-fos蛋白表达、活化的小胶质细胞和神经元活化。这些结果表明艾灸可以改善CD大鼠的抑郁行为，这可能与艾灸调节肠脑轴KP代谢和抑制海马小胶质细胞活化和神经元活化有关（Figure 3）。
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Figure 3围绕“肠道消化吸收营养物质，通过分泌肠脑互作介质，向中枢反馈”的核心过程，发掘“肠脑轴”调控肠道代谢的新介质（新激素、新肽类、新代谢物等），揭示中枢系统感知外周代谢状态的生理途径与分子机制。
这篇发表于Nature子刊Nature reviews gastroenterology&hepatology题为“Gastrointestinal and brain barriers: unlocking gates of communication across the microbiota-gut-brain axis”的综述，就以微生物群如何影响肠脑轴发育和功能的机制为立足点。肠道和大脑中存在的屏障是专门的细胞界面，可以维持该轴上不同隔室的严格稳态。在这篇综述中，重点讨论了肠道微生物群对这些屏障的调节如何构成跨肠脑轴的重要沟通渠道。因这些屏障包括肠上皮屏障、血脑屏障和血脑脊液屏障。屏障的理想位置是接收和传递肠道微生物信号，构成肠道微生物群与大脑交流的门户。此外，肠道微生物组成改变导致的屏障功能障碍可能是各种疾病的基础，包括经常合并的神经和胃肠道疾病。因此，我们应该专注于解开这种交流的分子和细胞基础，并从简单的“肠漏”框架中走出来。对肠道微生物群调节屏障的机制的理解，特别是在关键的发育窗口期间，可能是理解胃肠道和神经系统疾病病因的关键（Figure 4）。
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Figure 42023年发表于Cell子刊Cell Metabolism题为“Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders”的研究论文，就试图阐明暴饮暴食症（OD）与肠脑轴之间的关系。该研究表明，肠道微生物群的改变是OD小鼠和神经性贪食症（BN）患者过量摄入可口食物的原因。压力加上节食史会导致微生物群和肠道代谢发生显著变化，这会解除肠道中迷走神经末梢的抑制，从而导致随后通过迷走神经、孤束核和室旁核的肠脑轴过度激活。益生菌或关键代谢产物膳食补充剂能恢复肠脑通路的活性，从而缓解OD症状。因此，我们的研究描绘了微生物群肠脑轴如何调节能量平衡，揭示了OD的潜在发病机制，并提供了潜在的治疗策略（Figure 5）。
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Figure 5这类研究往往基于大样本、长期随访与干预队列及代谢性疾病生物样本库，通过前沿技术与统计数据分析，揭示疾病发生发展过程中肠脑重塑特征与动态变化规律。
该方向的典型文章便是这篇2023年发表于Cell杂志题为“The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation”的研究论文。该研究发现肠神经系统（ENS）在介导慢性应激对肠道炎症的加重作用中起着关键作用，这在炎症性肠病（IBD）中尤为明显。研究团队发现，长期升高的糖皮质激素水平会促使肠道胶质细胞炎症亚群的产生，该亚群通过CSF1促进单核细胞和TNF介导的炎症。此外，糖皮质激素通过TGF-β2导致肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和运动障碍。并在三组IBD患者的队列研究中验证了心理状态、肠道炎症和运动障碍之间的联系。这些发现为大脑对外周炎症的影响提供了一个机制性的解释，将ENS定义为心理压力和肠道炎症之间的中继，并表明压力管理可以作为IBD护理的一个有价值的组成部分（Figure 6）。
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Figure 6该方向需要长期大量的随访数据，耗时长，而最后这个方向则是目前发文量最大且最易上手的方向。
简而言之，便是围绕“肠脑互作”研究发现的新靶点、新介质、新途径，通过分子生物学、结构生物学、药理学等多学科手段，开展从靶点到干预治疗的转化研究。
2023年发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志题为“Gut liver brain axis in diseases: the implications for therapeutic interventions”的综述，就肠-肝-脑轴方面其形成机制和治疗策略的突破展开。在这篇综述中，讨论了各种复杂的网络，包括屏障通透性、肠道激素、肠道微生物代谢产物、迷走神经、神经递质、免疫、脑毒性代谢产物、β-淀粉样蛋白（Aβ）代谢和肠-肝-脑轴的表观遗传调控。一些含有抗生素、益生菌、益生元、合生元、粪便微生物群移植（FMT）、多酚、低FODMAP饮食和纳米技术应用的疗法可以调节肠肝脑轴。此外，一些针对肠肝轴的特殊治疗包括法尼醇X受体（FXR）激动剂、G蛋白偶联受体5（TGR5）激动剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体拮抗剂和成纤维细胞生长因子19（FGF19）类似物等。而靶向肠脑轴治疗方法包括认知行为疗法（CBT）、抗抑郁药和色氨酸代谢相关疗法。此外靶向肝脑轴治疗方法包含表观遗传调控和Aβ代谢相关疗法。未来，更好地了解肠-肝-脑轴相互作用将促进新的预防策略的发展，并发现多种疾病的精确治疗靶点（Figure 7）。
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Figure 7看到这里，大家是不是思路满满。其中任意一点拿出来深挖都可能是一篇顶刊。因此，有兴趣的建议精读其中文献，也许下一个文章或课题的思路就信手拈来啦！
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