疗效与安全性并重，HER2-mBC领域ADC药物盘点

TROP-2是一种在乳腺癌中广泛表达的蛋白质，其高表达与肿瘤的快速进展和较低的生存率密切相关。目前，全球范围内较为成熟的抗TROP-2 ADC主要有三种，分别是SG、芦康沙妥珠单抗（SKB264）和Dato-DXd。这三种药物由于在结构组成和作用机制上的差异，其治疗效果和不良反应谱也存在差异。截止目前，SG在HR+和HR-人群的多项研究均已达到OS终点，SKB264在HR-人群的OptiTROP-Breast01研究达到了OS终点。

在HR+/HER2- mBC领域，TROPiCS-02研究1,2旨在评估SG与医生选择化疗（TPC）在接受过内分泌治疗、CDK4/6i以及既往2-4线化疗的局部晚期或mBC患者中的疗效和安全性。研究数据表明，与TPC组相比，SG 组可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（5.5个月 vs. 4.0个月；HR=0.66，95% CI 0.53-0.83；P=0.0003）和mOS（14.4个月 vs 11.2个月），降低 21%的死亡风险（HR=0.79，95% CI 0.65-0.96；P=0.020），成功实现了PFS和OS的双重获益1,2。在安全性方面，SG组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为中性粒细胞减少（70%）、腹泻（57%）、恶心（55%）和脱发（46%）等血液学和胃肠道反应。在SG治疗组中未观察到间质性肺病（TPC组为1%）、心衰及左心室功能障碍等严重不良事件。TROPiCS-02研究的积极结果确立了SG在治疗内分泌耐药、至少经过两线化疗的晚期HR+/HER2- mBC患者中的重要地位。

继TROPiCS-02研究之后，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队领衔的亚洲桥接研究EVER-132-0023成果发表于Nature Medicine杂志。研究结果表明，与TPC相比，SG显著延长了HR+/HER2- mBC患者的mOS（21.0个月vs. 15.3个月；HR=0.64, 95% CI 0.47–0.88; P = 0.0061）和mPFS（4.3个月 vs. 4.2个月; HR=0.67, 95%CI 0.52-0.87；P=0.0028）3。这一发现表明SG是亚洲HR+/HER2- mBC患者的一种具有前景的治疗方案。在安全性方面，与之前的研究一致，主要不良反应为血液毒性和腹泻，未观察到新的安全性信号。

在晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗领域中，SG凭借其Ⅲ期ASCENT研究的积极结果，已获得FDA和NMPA批准用于mTNBC患者的二线及后线治疗。ASCENT 研究针对基线无脑转移人群的结果显示，SG治疗显著提升了患者的mPFS（5.6个月 vs. 1.7个月；HR=0.39，95%CI 0.31-0.49）和mOS（12.1个月 vs. 6.7个月；HR=0.48，95%CI 0.39-0.59），并将死亡风险降低了52%，再次取得了PFS和OS双获益4。在研究中，SG组最常见的TRAEs主要为胃肠道和血液学不良反应，包括腹泻（65%）、中性粒细胞减少（64%）、恶心（62%）、贫血（40%）等；所有级别口腔炎发生率为10%（3级为1%），眼部 AE的发生率小于5%5，SG的眼毒性和口腔炎风险均在可控范围内。总体而言，SG的耐受性良好。

图3. ASCENT研究基线无脑转移患者的OS结果

对于SKB264，其单药治疗HR+/HER2-局部晚期或mBC患者的Ⅲ期临床研究仍处于推进阶段，在中国完成首例患者的给药工作。此前，一项I/II期、单臂篮子试验评估了其在内分泌治疗进展且晚期阶段至少接受了一线化疗的HR+/HER2-mBC的疗效。该试验仅公布了PFS的结果，为 11.1个月（95%CI 5.4-13.1），目前的OS数据尚不成熟6。在安全性方面，最常见的TRAEs主要为白细胞计数降低（85.4%）、中性粒细胞计数降低（80.5%）、贫血（80.5%）和口腔炎（46.3%）等6。
 
在针对经治局部复发性或mTNBC的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究中，SKB264 组与化疗组的mPFS分别为5.7个月和 2.3个月（HR=0.31；95%CI 0.22-0.45；P<0.00001）；mOS分别为14.3个月和 9.4个月（HR=0.53；95%CI 0.36-0.78；P=0.0006）7。SKB264组最常见的所有级别的TRAEs为血红蛋白降低（80.0%；≥3级为27.7%）、白细胞计数降低（73.8%；≥3级为25.4%）、中性粒细胞计数降低（73.8%；≥3级为32.3%）和口腔黏膜炎（54.6%；≥3级为10.8%）等7。

在HR+ mBC领域，Ⅲ期TROPION-Breast01研究评估了Dato-DXd对比研究者选择化疗（ICC）用于HR+/HER2低表达或阴性（IHC1+或IHC2+/ISH-，IHC0）不可手术及mBC患者的安全性和有效性。最新公布的结果显示，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS较ICC组延长（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），但未达到OS终点（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）8。在安全性方面，Dato-DXd组常见的TRAEs主要为恶心（51.1%）、口腔炎（50%）、脱发（36.4）、疲劳（23.6%）、干眼症（21.7%）和角膜炎（14.1）等。Dato-DXd用于mTNBC治疗的Ⅲ期研究尚在推进中。

在过去，HER2靶向ADC主要应用于HER2阳性乳腺癌患者。然而，随着对HER2低表达人群研究的深入，发现一部分HER2低表达的患者或可受益于抗HER2 ADC治疗。在DESTINY-Breast04（DB04）研究中，研究者探索了T-DXd在HER2低表达的HR+或HR- mBC患者中的有效性，研究显示，T-DXd在HR+人群中达到了OS终点。继DB04研究后，DB06研究9探索了T-DXd对HR+、HER2（超）低表达mBC的疗效和安全性，然而，该研究的OS数据尚未成熟。

表2. 抗HER2 ADC在HER2-晚期乳腺癌领域的OS汇总

DB04研究评估了T-DXd用于HER2低表达mBC的疗效和安全性。HR+患者的数据显示，T-DXd较TPC组的mOS显著延长（23.9个月 vs. 17.6个月；HR=0.69；95%CI 0.55-0.87）10。目前T-DXd尚未在mTNBC领域开展针对性的Ⅲ期临床研究，DB04研究HR-亚组探索性分析结果显示，T-DXd组显著改善了患者的mPFS（6.3个月vs. 2.9个月；HR=0.29；95%CI 0.15-0.57），但mOS未达到统计学意义上的显著改善（17.1个月 vs. 8.3个月；HR=0.58；95%CI 0.31-1.08）。在安全性方面，T-DXd治疗中常见的TEAEs主要为恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）等。T-DXd治疗的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为12.1%，多数（10.0%）为1/2级的轻度ILD/肺炎；射血分数降低发生率4.3%，均为1-3级；有2例（0.5%）患者发生心衰10。

在当前肿瘤治疗的新时代，临床决策不仅关注疗效，也高度重视患者的生活质量。SG的主要不良反应为血液学毒性，对此已有成熟的预防和管理策略。其他TROP-2 ADC还需注意口腔炎和眼毒性等不良反应，这些可感知不良反应可能直接影响患者的生活质量，进而降低治疗的耐受性和依从性。HER2靶向ADC的治疗中，还需预防ILD及心脏毒性等严重不良事件。因此，临床实践中强调多学科团队，包括肿瘤科、口腔科、眼科、心血管科等医师的共同协作，以规范化管理，防止不良反应导致的治疗中断或疗效下降，确保最佳治疗效果。

总体而言，以 SG 为代表的 ADC 药物在 HER2- mBC 的治疗领域开创了全新的局面，成功打破了传统抗肿瘤治疗中疗效与生活质量难以平衡的困境，实现了双重获益。SG作为全球首个靶向TROP-2的ADC药物，不仅是目前唯一在HR+/HER2- mBC中达到OS终点的TROP-2 ADC，也是目前唯一在HER2-整体患者及HR+和HR-亚群中均实现了统计学显著OS获益的ADC。当前，众多相关临床研究仍在持续开展中。随着更多研究结果的陆续发布，相信将会有更多的乳腺癌患者从中受益，肿瘤治疗也将迈向一个新的高度。