Nature | 早期Tpex（干细胞样CD8+ T细胞）通过分化适应病毒急性和慢性感染（微信文章未删减版）

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撰文 | Sure

干细胞样（stem-like）CD8+ T细胞（PD-1+ TCF-1+TOX+）是一类多能T细胞，能缓慢地自我更新，也能分化为效应类细胞【1,2】。这类T细胞通常被称为Tpex（precursors of exhausted T cells），Tpex 是慢性抗原刺激条件下维持 CD8+ T 细胞响应的关键【3,4】。这种关键的慢性资源类细胞也会通过增加增殖和分化对PD-1阻断产生反应，从而产生更多的效应CD8+ T细胞【5】。目前对于Tpex在慢性病毒感染和癌症中的重要性也已经得到证实。但是，对于Tpex的生成机制和分化过程，及其在急性和慢性病毒感染中的分化命运等几个基本问题仍有待阐明。

近日，来自美国埃默里大学医学院的Rafi Ahmed在Nature上发表了研究论文An early precursor CD8 T cell that adapts to acute or chronic viral infection。在本研究中，作者详细研究了Tpex在慢性和急性感染中的表达程序、分子和分化特性，为理解Tpex的功能提供了非常重要的数据支持。

作者首先对Tpex的生成时间、表型、空间分布、转录和遗传特征等进行表征。研究发现，病毒特异性Tpex在感染早期即生成，并在慢性感染中持续存在。第5天生成的Tpex已具有典型的干细胞样特征，包括长期存活、抑制效应基因表达和获得CD4 T滤泡辅助细胞（Tfh）程序的能力以适应慢性感染。这些干细胞样特征使 Tpex 能够作为慢性感染中重要的免疫资源，并成为 PD-1 阻断治疗的主要靶点。慢性LCMV感染的第5天，Tpex表现出高增殖能力，与晚期（45天）相比早期Tpex的转录和染色质可及性显著增强，尤其是在T细胞激活、增殖和炎症反应相关基因位点。但是在急性感染时，当抗原被清除后，第5天生成的Tpex表型逐渐消失，这表明长期抗原刺激是维持Tpex的主要因素。

接下来，作者对急性和慢性感染产生的Tpex进行区分。他们发现急性和慢性感染在第5天产生的Tpex虽然具有非常相似的表型和分化潜能，但是在急性感染中效应T细胞分化能力优于慢性感染，这可能与慢性感染的高抗原负荷导致的T细胞受体（TCR）过度刺激有关。进一步分析发现，慢性感染中Tpex持续接收TCR信号，但是这些细胞并未分化为典型的效应T细胞，而是倾向于保持干细胞样的状态。虽然慢性感染中的Tpex分化为效应T细胞的能力不如急性感染，但是慢性Tpex却获得了一些Tfh相关的特征，例如高表达Bcl-6、Slamf6以及调控T细胞长期存活的基因，作者认为这些特性使得Tpex能在慢性感染中长期维持和存活。

作者将慢性或急性感染小鼠体内生成的Tpex进行转移，从慢性到急性或从急性到慢性，将Tpex转移到对立的感染环境中，以研究Tpex的适应性。研究发现，Tpex能根据抗原刺激的存在或缺失来调整分化轨迹：当Tpex从急性感染小鼠中转移到慢性感染的小鼠中，Tpex能维持干细胞样表型，扩增分化为效应T细胞；而将Tpex 从慢性转移到急性感染小鼠中，抗原的缺失导致Tpex 分化为中心记忆T细胞，这些结果体现了Tpex在应对环境转变中的分化适应性，抗原刺激是维持Tpex功能的必要条件。这一发现的临床意义是Tpex的适应性为优化免疫治疗（如PD-1阻断疗法）提供了科学依据，调控Tpex的分化和维持可能显著增强抗病毒或抗肿瘤免疫反应。

总的来说，这项研究揭示干细胞样CD8+ T细胞（Tpex）在急性或慢性感染中的分化适应性及功能特性，强调了持续的抗原刺激和TCR信号是维持Tpex在慢性感染中功能和存活的关键。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08562-y

制版人：十一

参考文献

1. Im, S. J. et al. Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature 537, 417-421 (2016).

2. Utzschneider, D. T. et al. T Cell Factor 1-Expressing Memory-like CD8+ T Cells Sustain the Immune Response to Chronic Viral Infections. Immunity 45, 415-427 (2016).

3. Zander, R. et al. CD4+ T Cell Help Is Required for the Formation of a Cytolytic CD8+ T Cell Subset that Protects against Chronic Infection and Cancer. Immunity 51, 1028-1042.e1024 (2019).

4. Hudson, W. H. et al. Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Transcriptional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection. Immunity 51, 1043-1058.e1044 (2019).

5. Gill, A. L. et al. PD-1 blockade increases the self-renewal of stem-like CD8 T cells to compensate for their accelerated differentiation into effectors. Science Immunology 8, eadg0539 (2023).

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