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郑刚教授：降脂抗炎治疗对斑块稳定的作用（上篇）

Clinic門诊新视野  · 医学  · 3 天前

主要观点总结

文章讨论了治疗动脉粥样硬化斑块的方法，特别是药物治疗如何影响斑块形态并总结了评估斑块消退的临床试验。文章指出，药物治疗是稳定显著和非显著病变的常用方法，并强调了他汀类药物在减少胆固醇沉积和炎症中的作用。同时，讨论了斑块的机械稳定方法，并指出了药物治疗和斑块形态变化之间的关系。

关键观点总结

关键观点1: 药物治疗是稳定动脉粥样硬化斑块的方法

药物治疗，特别是他汀类药物，是减少胆固醇沉积和炎症的常用方法，有助于稳定斑块。

关键观点2: 斑块机械稳定方法的评估

斑块的机械稳定方法主要用于急性冠状动脉综合征患者的罪犯病变，以及阻塞性非罪犯病变的患者。非罪犯、血流动力学不显著斑块的机械稳定性仍在临床试验中评估。

关键观点3: 他汀类药物的治疗效果

他汀类药物不仅可以导致斑块消退，还可以改变斑块脆弱性的特征，增加纤维帽厚度和减少脂质弧，并导致巨噬细胞减少。

关键观点4: 斑块形态变化与药物治疗的关系

药物治疗改变了斑块形态，使得斑块变得更加稳定，从而降低了未来发生心脏事件的风险。


正文

作者：泰达国际心血管病医院  郑刚

缺血性心脏病（IHD）是全球死亡和残疾的主要原因[1]。动脉粥样硬化是冠状动脉疾病（CAD）和IHD病因的基础。将血管内成像引入临床实践允许对CAD进行体内评估，包括冠状动脉粥样硬化斑块进展和失稳的机制。通过使用血管内模式，我们能够检测到动脉粥样硬化斑块，这些斑块具有快速进展的高风险，从而导致随后的冠状动脉事件。然而，尽管在血管造影过程中用于可视化体内冠状动脉斑块的方法已经发展起来，而且CAD的介入和药物治疗也取得了重大进展，但治疗非梗阻性、非致病性易损斑块仍然是一个挑战。目前，已经提出了两种不同的治疗途径：（1）药物治疗和（2）斑块的机械稳定。尽管药物治疗已经建立并得到临床指南的支持，但非罪犯、血流动力学不显著斑块的机械稳定仍在临床试验中进行评估。本文将讨论动脉粥样硬化斑块的药物治疗方案，描述这种治疗如何影响斑块形态，并总结评估斑块消退的临床试验。
1 动脉粥样硬化斑块的治疗

1.1易损斑块检测的诊断方式

高血压、糖尿病、吸烟、压力和污染可能会促进斑块形成[2,3]。动脉粥样硬化的初始步骤包括内皮功能障碍和脂质代谢异常，这是由炎症引起的。病理性内膜增厚（PIT）可能会转化为动脉粥样硬化，并出现脂质池。炎症过程催化转化为薄帽状纤维粥样斑块（TCFA）。TCFA由坏死核心和被巨噬细胞和淋巴细胞浸润的薄纤维帽组成，其特征是I型胶原，平滑肌细胞很少或没有；这是易损斑块的标志[4]。来源于迁移的单核细胞或平滑肌细胞的巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（LDL），形成泡沫细胞，形成脂肪条纹和脂质核心[5]。TCFA最初在致命急性冠状动脉综合征（ACS）患者的病理标本中最为常见。血管内成像的引入允许确定斑块易损性特征与不良心脏事件之间的体内联系。血管内超声（IVUS）是第一种在日常临床实践中经常使用的方法。IVUS研究将积极的重塑和更大的斑块负荷与不稳定的CAD联系起来[6]。然而，由于分辨率低，IVUS无法检测到纤维帽。因此，IVUS检测TCFA的阳性预测值非常低[7]。为了便于解释不同组织成分的图像，在IVUS中添加了自回归光谱分析[8]。
虚拟组织学血管内超声（VH-IVUS）是了解斑块易损性特征的关键。前瞻性研究，如PROSPECT、VIVA和ATHEROREMO IVUS试验，揭示了冠状动脉斑块的多种特性，包括斑块负荷大、TCFA或限定的最小管腔面积（PROSPECT研究中≤4.0 mm2），是长期随访期间未来主要不良心脏事件（MACE）的独立预测因素[9-11]。对冠状动脉病变进行更详细评估的需求促使引入了一种新的模式，即近红外光谱（NIRS）。近红外光谱提供了动脉壁脂质含量的信息，从而通过提供脂质核心负荷指数（LCBI）显示了富含脂质的斑块的存在[12]。许多研究表明，较大的LCBI4mm是未来MACE的独立预测因子[13,14]。目前，高分辨率光学相干断层扫描（OCT）似乎是识别体内易损斑块特征的金标准[15]。富含脂质的斑块和TCFA（定义为纤维帽厚度<65µm）是使用OCT检测到的斑块易损性的关键特征[16,17]。此外，在CLIMA研究中，巨噬细胞作为炎症的标志物，与MACE的发病率更高有关[18]。冠状动脉CT血管造影（CCTA）广泛应用于疑似CAD患者。
这种模式也可用于检测易损斑块[19]。观察性研究表明，CCTA检测到的斑块特征，如斑点状钙化、阳性重塑、低斑块衰减和餐巾征，可能与不良心脏事件风险增加有关[20,21]。同样，PROMISE试验表明，低衰减、正向重塑和餐巾环征与随访期间心血管疾病风险的增加有关[22]。就斑块特征而言，CCTA和OCT之间似乎存在良好的相关性[23,24]。

1.2 斑块稳定方法

斑块进展的患者未来发生心脏冠状动脉事件的风险明显高于斑块稳定的患者[2,25]。在早期预防斑块进展是未来降低心血管风险的可行方法。
目前，已经提出了两种不同的治疗途径：（1）药物治疗和（2）斑块的机械稳定。在全球日常临床实践中，药物治疗用于稳定显著和非显著病变。目前，药物治疗基于减少胆固醇沉积和炎症的药物。降低胆固醇沉积是通过降脂药物实现的，如他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、依折麦布（抑制肠道和胆道胆固醇吸收）和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂（增加肝细胞对LDL-C的摄取）。这些药物的使用得到了欧洲心脏病学会（ESC）指南的支持[19,26]。心血管床炎症的减少主要是通过秋水仙素（微管形成抑制剂）和二十碳五烯酸（抑制炎症反应的调节剂）来实现的。本文中的许多研究表明了药物治疗对斑块稳定的影响。值得注意的是，应该强调的是，为了降低MACE的风险，本文范围之外的其他药物也用于CAD患者。这些药物包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、抗血小板药物和口服抗凝药物[26,27]。重要的是，几项研究表明，就MACE而言，最初的保守策略可能与最初的侵入性策略相当。在COURAGE试验中，2 287名稳定型心绞痛患者被随机分为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和最佳药物治疗组或单独接受最佳药物治疗[28]。经过4.6年的随访，两组在死亡、心肌梗死和卒中的复合因素方面没有差异。然而，PCI和单独使用最佳药物治疗组的血运重建率存在显著差异。在ISCHEMIA试验中，5 179名患者被纳入并随访了3.2年[29]。机械稳定主要用于ACS患者的罪犯病变以及ACS和慢性冠状动脉综合征（CCS）患者的阻塞性非罪犯病变。进一步的研究继续评估非罪犯、血流动力学不显著斑块的机械稳定性[30,31]。

2 他汀类药物

他汀类药物可减少肝脏中胆固醇的合成，促进肝细胞表面LDL受体（LDLR）的表达，从而导致血液中LDL的摄取增加，LDL和其他含ApoB的脂蛋白（包括富含甘油三酯的颗粒）的血浆浓度降低[32]。高强度他汀类药物治疗可将LDL水平降低50%。他汀类药物具有多效性作用，包括抑制氧化敏感的炎症途径、调节白细胞与内皮细胞的相互作用以及降低炎性细胞毒水平[33-35]。他汀类药物治疗明显降低了CVD患者发生MACE的风险[27,36,37]。
1997年，首次报道了比较他汀类药物治疗和非他汀类药物患者动脉粥样硬化斑块进展的随机试验[38]。只有36名患者参加了这项研究，但在初始治疗36个月后，IVUS上的动脉粥样硬化体积显著减少（-7%对+41%；p<0.01）。在ASTEROID试验中，这是一项开放标签盲法终点多中心试验，招募了507名他汀类药物初治患者[39]。在2年的随访期间，对349名患者进行了连续的IVUS检查。在试验期间，所有患者均接受了高强度他汀类药物治疗（40 mg瑞舒伐他汀）。作者发现，与指数程序相比，动脉粥样硬化体积百分比（PAV）发生了显著变化（0.79%；P<0.001），总动脉粥样硬化体积（TAV）发生显著变化（-12.5 mm3；P<0.001）。IVUS IBIS-4试验也取得了类似的结果[40]。该研究分析了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后患者非罪犯病变对40mg瑞舒伐他汀治疗的反应。PAV降低了-0.9%（P=0.007）；然而，坏死核心的百分比和TCFA的数量保持不变。此外，在一项日本队列研究中，Takayama等[41]报告称，每天服用2.5mg瑞舒伐他汀的患者斑块体积变化了5.1%（瑞舒伐伐他汀的剂量可能在4周后增加到每日最大剂量20mg）。
他汀类药物的开始治疗不仅对CAD患者至关重要，他汀类药物剂量和类型也很重要。一项包括1 000多名在基线时和104周后进行连续IVUS测量的患者的试验表明，瑞舒伐他汀治疗（40 mg）的TAV低于阿托伐他汀疗法（80 mg）（-6.39 mm3比-4.42 mm3；P=0.01）[42,56]。两组之间的PAV没有差异（0.99%对1.22%；P=0.17），两种药物均诱导大多数患者的斑块消退（63.2%对68.5%，P=0.02）。然而，这些结果表明，无论他汀类药物的类型或剂量如何，大约三分之一的患者都会出现斑块进展。对这些结果的进一步分析表明，尽管他汀类药物治疗充分，但高血压、糖尿病、载脂蛋白B水平升高和HDL-C水平降低与持续的斑块进展有关[57]。在另一项比较普伐他汀（40mg）和阿托伐他汀（80mg）的研究中，后者显著降低了PAV和TAV[58]。值得注意的是，普伐他汀组冠状动脉粥样硬化进展，但阿托伐他汀组没有进展。
值得注意的是，普伐他汀组冠状动脉粥样硬化进展，但阿托伐他汀组没有进展。血管内成像时代之前血管造影降脂试验的汇总分析表明，患者的心脏事件减少了22%~34%[59]。相比之下，在这些试验中，动脉粥样硬化病变的小血管造影消退并没有与事件减少配对；因此，血管造影回归本身不太可能带来如此大的临床益处。事实上，正如大量研究所证明的那样，他汀类药物不仅会导致斑块消退，还会改变斑块脆弱性的特征。
在之前描述的SATURN试验中，作者使用VH-IVUS分析观察到，高强度他汀类药物治疗与纤维和纤维化组织的小幅减少有关，与致密钙的增加有关，对坏死核心体积没有影响[56,60]。这些结果与9项他汀类药物治疗研究的荟萃分析一致，该研究表明纤维斑块体积减少，致密钙体积增加[61]。值得注意的是，在这项荟萃分析中，作者未能观察到纤维脂肪和坏死核心体积的变化。
值得注意的是，在这项荟萃分析中，作者未能观察到纤维脂肪和坏死核心体积的变化。OCT和NIRS都为他汀类药物治疗患者易损斑块成分的变化提供了进一步的见解。Katoka等[48]的研究表明，接受他汀类药物治疗的患者的冠状动脉斑块具有较小的脂质弧和较大的纤维帽厚度。几项OCT临床试验和荟萃分析证实，OCT和NIRS的高水平进一步揭示了他汀类药物治疗患者易损斑块成分的变化。Katoka等[4,49,62]的研究表明，接受他汀类药物治疗的患者的冠状动脉斑块具有较小的脂质弧和较大的纤维他汀类药物治疗强度与纤维帽厚度增加和脂质弧减少有关。此外，Chia等[63]报告称，接受他汀类药物治疗的患者比未接受他汀类治疗的患者斑块破裂更少（8%对33%；P=0.03）。在IBIS-4试验中，103名STEMI患者接受了两条非梗死冠状动脉的IVUS和OCT成像[51]。所有患者均接受高剂量瑞舒伐他汀治疗。
在13个月的中位随访中，作者发现纤维帽厚度增加，而巨噬细胞线弧和脂质弧都减少了。此外，从基线开始，13种TCFA中有9种退化为非TCFA，178种非TCFA中只有2种进展为TCFA。最后，Nishiguchi等分析了53名患者，这些患者被随机分为早期或晚期匹伐他汀组（两组均服用4mg匹伐他汀；一组在基线时开始接受他汀类药物治疗，第二组在基线手术后3周开始服用他汀类药物）。OCT在基线时以及基线手术后3周和36周进行。在基线检查和3周随访期间，他汀类药物早期组的纤维帽厚度增加，晚期组的纤维盖厚度减少（增加8.3%对-5.8%；P<0.001）。值得注意的是，最近的一项OCT研究表明，他汀类药物治疗的有利血管反应的预测因素包括大的薄帽面积、高巨噬细胞指数和分层斑块表型[64]。总之，OCT研究表明，他汀类药物治疗不仅可以增加纤维帽厚度和减少脂质弧，还可以导致巨噬细胞减少。
YELLOW试验评估了短期强化他汀类药物治疗（40mg瑞舒伐他汀）对使用NIRS检测的冠状动脉内斑块脂质含量的影响[53]。患者被随机分配到高剂量他汀类药物治疗组或标准治疗组。7周后，强化他汀类药物组患者的LCBI4mm降低幅度大于标准治疗组患者（中位数降低-149.1 比2.4；P=0.01）。值得注意的是，经过短暂的随访，仅观察到LCBI4mm的变化，而斑块负荷没有任何变化。然而，这项研究表明，即使是短期他汀类药物治疗也可能降低斑块易感性。


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