生命占据所有物理上可触及的尺度，从几乎虚无（质子、电子和光子）到几乎一切（整个生物圈）之间延展。受十七世纪无限性的洞见启发，本文提出一种语言来探讨生命作为一种无限的双级机器制造机器的级联。借助这种简化的语言，我们首先讨论莱布尼茨提出的微观级联，它描述了细胞这一自我复制机器是如何由更小的子机器直至原子尺度构建而成的。在另一个方向上，我们提出宏观级联从细胞构建出更大规模的组织机器，直至生物圈的尺度。这两个级联在时间上为 10³ 秒、长度上为 1 微米的临界点交汇，即微生物细胞的尺度。我们推测，在前生物地球的盐水中出现自我复制机器之后，这种双级级联是如何演化的。
研究领域：级联机器（cascade of machines），自复制机器，多尺度组织（multiscale organizatoin），冯·诺依曼机，盐水环境，空间尺度，时间标度
论文题目：Life sets off a cascade of machines论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39854238/
生命跨越从质子到生物圈的极端尺度，其多尺度组织的本质一直是科学探索的核心。近期发表于PNAS的一篇研究认为应当用数学化的语言描述或捕捉生命的本质，而非从纯粹写实主义的视角。文章提出了一种全新视角：生命是一个由机器构成的双向无限级联（double cascade）。受17世纪莱布尼茨“无限小机器”思想的启发，和冯·诺伊曼机的影响，研究者将生命描述为“机器制造机器的双向级联”——微级联，细胞由原子级亚机器逐级组装；宏级联，细胞聚合成组织、生态乃至整个生物圈。这两种级联在微生物细胞的临界尺度（1微米、10³秒）交汇，而盐水的物理边界条件则为这一级联提供了演化的舞台。
第一位用级联机器看待生命的是莱布尼茨（Gottfried Leibniz），也是17世纪图灵机的先驱。他在《单子论》中清楚地陈述了级联的本质：“自然的机器，也就是生命体，在最小尺度上仍是机器，直至无限”（but the machines of nature, that is living bodies, are still machines in their smallest parts, to infinity.）。这一洞见随着现代分子生物学技术的进展，一步步得到应验。广义地说，机器是一种将物理系统非随机地转化为执行特定功能的物体。首先，机器可能非常嘈杂，但即使噪音再大也必须具有非随机的表现，否则无法正常工作。为了对抗熵增（如噪音），机器需要源源不断的能量。因此，所有的机器都是耗散的。而定义中的“功能”，是指机器以一种可预测的方式改变系统，使它们能够顺利执行。功能的存在不以“目的”或“目标”为前提，这些仅仅是外在的人类概念。而真正关键的是，机器推动系统在时空中沿着特定的非随机的有效路径运行。作为一种机器，那么生命的功能是什么呢？答案既简单又普遍：生存。生存是空间和时间连续性的物理概念，具有连续时空轨迹的系统能够存活。而与随机的物理过程相比，生物机器在选择时空连续轨迹方面表现优异。对于生存问题，只有两种极端的解决方案，标准的解决方案是具备物理上的坚固性，就像古老的岩石，或者沿着缓慢变化路径流动的河流。另一个极端是由自复制机器驱动的无限生命瀑布。而显然，后者是一个更丰富更有趣的话题。自复制的机器始终维持功能，这意味着机器的所有尺度必须始终保持同步，所有物质、能量和信息的流动都必须平衡，这个过程需要大量的反馈循环。其次，机器必须复制自己的新副本，确保长时间尺度上的连续性，即新机器应该与它的祖先机器非常相似，这需要严格的纠错机制。这种纠错不可能也不应该是完美的，以允许新的生命机器通过进化出现。图 1. 机器双级联的时空尺度示意图，临界点（critical point，红色）处于微生物细胞的尺度，即最小的自我复制机器（1 微米，10³ 秒）。微级联描述了细胞如何由更小的机器构成，直至原子尺度，而宏级联则描绘了由细胞构建更大机器的过程，直至整个生物圈。孢子（spore，灰色）可以离开并返回级联。
1940年代，冯·诺依曼提出自复制机器的抽象模型：一个由“构造器（constructor）”和“复制器（copier）”组成的系统，前者按蓝图（blueprint）组装新机器，后者复制蓝图。冯·诺伊曼机也遵循了图灵的思想，即通用机器可以计算任何其他机器可以计算的东西，但这种普遍性却是以过度复杂为代价的。虽然人们可以在计算机上成功地模拟这种复杂的逻辑机器，但它们在现实中却不太可行。图 2. 在逻辑和水的世界里自复制。（A）冯·诺伊曼关于逻辑自我复制机器的概念设计。（B）加倍和分裂大肠杆菌的超分辨率图像，DNA带（蓝色）磷脂膜（红色）和RNA聚合酶（RNAP，黄色）。
在物质世界中，只有生命实现了普遍的自复制，在没有外界帮助的情况下从原料中复制自我。而从机器级联的角度来看，生命可以被视为冯·诺伊曼机在盐水中的实现，将复杂性分布到多尺度上。所有这些尺度必须协同工作，相互补充和调节，相互之间通过简单的幂律联系，而不会依赖于微观尺度的细节。生命系统的时空尺度（图 1）在时间上跨越30个数量级，在空间上跨越18个数量级，其中临界点大约处于时间轴的中点——细菌，在临界点处，细胞机器的微级联与由发展、进化和生态驱动的组织机器的宏级联相融合，前者告诉我们如何用较小的机器制造细胞，而后者关注如何用细胞制造更大的机器。从氨基酸到蛋白质折叠，从脂质膜到核糖体组装，微级联通过非共价键作用（如氢键、疏水力）将原子组装成功能模块。微级联的第一阶段，从原子水平的快速量子力学过程，涌现出缓慢的、集体的自由度，运动和力以亚扩散的方式传播；更高的阶段执行的是大型超分子复合物的组合组装，需要物质间大量相互接触，因此组装过程耗时较前阶段更长。其中蛋白质是细胞自复制机中很关键且占据多数的子机器，它们通常与RNA模块结合在一起，就像在核糖体中一样，或者集成到磷脂膜中，这样就可以利用膜上的电位作为能量来源，蛋白质也组织成化学工厂，生产更小的非蛋白质机器。而越过自我复制的临界点，级联的性质就完全改变了。微级联基于的是物理力、共价键和非共价键，而较高的宏观级联的本质是细胞通信和处理信号的多智能体网络。例如，多细胞生物按照基因组编码的精确算法，从干细胞中生长出组织和器官，较大的生物体需要更长的时间来成熟和繁殖。人口动态变化、生态和社会互动的网络占据着宏观级联中最大的时空尺度。可以发掘一个普遍的规律，沿着尺度轴从微级联到宏级联，也逐渐从耗散的、低维的分子机器空间进入抽象的、高维的信息空间。在这些更高的尺度上，数据是消费者和生产者之间交换的主要资源，并存储在长期记忆中，其中最重要的存储是DNA基因组，它记录着数十亿年达尔文竞争的结果。每个生物体都以DNA的形式携带一种自我描述算法，为了在严酷的竞争世界中生存，有机体必须不断获取有关外部环境状态和自身内部状态的信息，存储并处理这些信息，并用来计算对个体有利的反应。由此，信息在级联的层次结构中是非常关键的，文章提到信息机器在微级联的三个阶段：第一阶段是将单独的信息位组织成链条，允许高效存储和后续处理数据；第二阶段是这些聚合物折叠成复杂的三维结构，创建了执行分子识别和分类等功能的机器，保证该过程的精确执行；最终阶段是通过利用遗传代码作为模板，将这些分子机器组装成大规模的电路，控制蛋白质的合成以及细胞的整体功能。能量、物质和信息在所有尺度上相互纠缠，信息调节能量和物质在整个级联中的分布。为新细胞制造机器的机器也必须自我复制，这个循环过程需要一些时间和资源。同时，为了自我维持，自催化循环必须被限制在一个边界内，有一定的空间尺度。1微米和10³秒的细菌尺度是物理约束与逻辑需求的妥协，例如，在几何限制方面，膜脂（phospholipid）合成成本与表面积-体积比的平衡，要求细胞不小于0.5微米；而在能量需求上，每个碳原子的合成消耗1个ATP，细菌每秒需消耗10⁷个ATP以维持指数增长，这要求膜上每10纳米²需部署一个质子泵（proton pump）。
盐水不仅是生命的溶剂，更是级联机器的电动力学舞台。水分子具有很强的电偶极性质，能够形成氢键，能够溶解几乎所有极性和带电的分子，这种溶解性在生命的起源中至关重要。首先，生命机器的构建需要依赖水与小分子的相互作用，尤其是在盐水环境中，高浓度离子环境有助于分子识别和自我组织，避免了无序聚集，维护生命级联的有序性。其次，通过热对流等物理机制，盐水中的物质、能量和信息得以循环流动，为这些分子机器的相互作用、信息处理以及进化提供了动力。此外，在生命的级联中，有些机器是普适的，如细胞的自我复制和蛋白质的合成，这些过程依赖于DNA作为模板。而其他机器（如膜的构建等）是非普适的，它们依赖于特定的化学反应和分子组合。在这种非普适机器的构建过程中，脂肪酸等分子通过与水的相互作用，形成了细胞膜，界定了“自我”的物理边界。图 4. 级联的能量输入。左：通过估算合成成本（通过计算碳的成本），对细胞翻倍所需的能量通量进行数量级估计 1 ATP /碳)。右图：为细胞翻倍提供能量所需的质子通量和质子泵密度。
这项研究将生命重新定义为“盐水世界中自我复制的机器级联”，为理解从分子到生态的跨尺度组织提供了统一框架。级联的开放性体现在其具有的无限适应性方面，细菌通过生物膜（biofilm）实现群体协作，真核细胞通过干细胞分化构建多细胞生物，而人类文明作为“宏级联”的最新层级，正在重塑生物圈。或许正如莱布尼茨所言，生命的本质藏于“无穷的机器嵌套”中，而解开其密码，需要物理学与生物学的更深层对话。
彭晨 | 编译
