本文介绍了血液系统恶性肿瘤如急性髓系白血病等在全球范围内的新发病例持续上升，造血干细胞移植技术的发展为治疗带来希望。文章详细阐述了异基因造血干细胞移植后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）对生活质量的影响及作为非复发死亡的主要原因。文章还讨论了当前治疗困境，包括原发肿瘤复发、GVL效应与cGVHD之间的平衡问题，以及cGVHD的一线治疗有效率低的问题。文章还介绍了一些新兴靶向药物如ROCK2抑制剂等在治疗cGVHD方面的潜力，并指出了该领域的研究进展和前景。
造血干细胞移植（HSCT）是重要治疗手段，带来长期生存希望。
cGVHD的管理是移植后的长期挑战，需要精准平衡GVL效应与cGVHD的管理。
ROCK2抑制剂可选择性免疫调控，有助于调节免疫反应和逆转纤维化，同时保留GVL效应。
随着更多企业入场，移植后更高质量的生存新时代正被开启。
作为常见的癌症类型之一，血液系统恶性肿瘤，如随着恶性血液病如急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓性白血病（CML）等在全球范围内新发病例持续上升，正展现巨大治疗需求
1。
得益于造血干细胞移植（HSCT）技术的发展，各类血液肿瘤的死亡率随之下降1，带来长期生存新希望。数据显示，1957年至2019年，全球已完成超过150万例HSCT，且逐年攀升2。
中国作为全球移植领域的重要贡献者，仅2022-2023年两年间就累计完成近4万例HSCT，其中异基因移植占比高达69%，充分反映出该治疗模式的广泛应用3。
然而，HSCT只是患者“新生”的第一步，术后管理仍是长期生存关键。HSCT术后，有30%-70%的患者可能遭遇慢性移植物抗宿主病（cGVHD，俗称“慢性排异”）。因累及皮肤、口腔、眼睛、消化道、肺部、关节筋膜等全身多个组织和器官，严重影响患者生活质量，更是异基因造血干细胞移植患者晚期非复发性死亡的首要原因4，被临床视为“重生之后的第二场战斗”。
当“活得久”与“活得好”成为新的移植后管理命题，一场围绕免疫稳态的精准革命正在破局。免疫抑制剂虽能短期控制症状，但长期使用易导致感染、器官毒性等次生风险。正是基于这一未满足的治疗需求，催生了诸如ROCK2抑制剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂等一系列新型靶向药物，正在改写当前治疗格局。
原发肿瘤复发困境与一线治疗难题
慢排管理亟需突破口
移植术后原发肿瘤的复发仍是导致治疗失败的主要原因之一。数据显示，11%～60%的急性髓细胞白血病（AML）患者及12.5%～29.9%的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在移植后仍会复发，这给患者的长期生存带来巨大挑战5。
HSCT用于治疗白血病的核心6是利用来自供体的免疫细胞识别并清除受体体内的残留白血病细胞，防止肿瘤复发，这被称为移植物抗白血病（GVL）效应。与此同时，供体的免疫细胞也会攻击受体的正常组织和细胞引发cGVHD。
GVL和cGVHD就像是一个硬币的两面，它们由相似的免疫细胞群和机制驱动。一般的免疫抑制剂虽能减轻慢性排异，但也会削弱GVL效应。一旦GVL效应受损，复发风险将大幅增加。这也成为临床未解的两难，临床上亟需一种治疗策略可以实现两者间的微妙平衡。
另一方面，cGVHD起病隐匿，早期常无特异性临床表现，很容易被忽视或误诊，超过半数的cGVHD患者在确诊时已是中至重度8。尽管“早筛、早诊、早治”已成为治疗的黄金准则，但目前cGVHD一线治疗的有效率仅有50%，仍有近一半患者无法通过一线治疗改善病情，进一步加剧了治疗困境7（）。
也就是说，在“抗慢排”和“抗原发肿瘤复发”两难困境，精准平衡GVL效应与cGVHD管理至关重要。cGVHD的一线治疗困局下，二线及以上治疗策略同样是改善预后、提高长期生存率的关键突破口。
ROCK2靶点突围而出
打开移植后免疫平衡之道
想要在治疗cGVHD的同时保留GVL效应，关键在于选择性免疫调控，而非全身免疫抑制。即从“非特异性无差别抑制”转向“精准免疫调控、重建免疫稳态”，在一众机制和靶点中，ROCK2（Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2）展现出相关潜力。
ROCK2是T细胞活化和免疫调节的重要信号通路之一，它主要调控促炎和纤维化相关的T细胞亚群。研究表明，ROCK2抑制剂可以减少促炎因子的产生，同时增加调节性T细胞的比例，有助于调节炎症反应和逆转纤维化，而对GVL效应中涉及的CD8+T细胞的杀伤活性影响较小9，因此可以最大程度保留了GVL效应。
因此，ROCK2抑制剂并非“抑制”，而更像是“调节器”，帮助免疫系统恢复平衡。其一方面可减少免疫细胞过度反应导致的排异，另一方面又不影响T细胞对白血病细胞的清除能力。
cGVHD的治疗策略经历了从广谱免疫抑制到靶向免疫调节的发展过程。早期治疗以糖皮质激素为核心，联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（免疫抑制剂）。其后有JAK抑制剂、BTK抑制剂等，标志着靶向治疗药物开始崭露头角。ROCK2抑制剂作为新一代的靶向疗法，在《2024年版中国慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗专家共识》中也被作为二线治疗推荐。
群雄逐鹿
ROCK2靶点潜力不断被挖掘
ROCK2靶点的特性正受到国内外更多企业关注，纷纷布局进一步挖掘该靶点潜力。例如，赛诺菲全资子公司Kadmon Pharmaceuticals在中国已递交两项关于ROCK2靶点的III期临床试验，获国家药品监督管理局（NMPA）批准10。
其中，一项是探索ROCK2靶点在cGVHD一线治疗潜力，即联合糖皮质激素治疗12岁及以上新诊断为中重度cGVHD患者治疗，也是赛诺菲cGVHD领域首个纳入中国人群的全球多中心III期研究。结合前文提及的当前一线治疗困境，该项研究目标明确，有望进一步填补cGVHD患者治疗的未尽之需。
另一项则瞄准成人双肺移植后慢性移植肺功能丧失（CLAD）这一全新适应症。结合赛诺菲已有的移植领域产品组合，其打通异基因造血干细胞移植术后排异预防与治疗全链路的决心可见一斑，并且从血液移植向实体器官移植领域寻求新的突破。
ROCK2靶点的研发前景广阔，不仅在慢性排异领域，其在其他疾病领域中亦有应用。除了单靶点深耕、抢占黄金赛道的赛诺菲，部分其他企业也布局其中，探索ROCK2靶点在尘肺病等治疗领域。
移植只是起点，真正决定预后的，是移植之后慢性排异等并发症的新一轮战场。这场由ROCK2靶点掀起的研发风暴，不仅改写着cGVHD的治疗图谱，更预示着免疫精准调控时代的到来。随着ROCK2靶点吸引更多玩家入场，移植后更高质量生存新纪元正被开启。
1.Zhang N, Wu J, Wang Q, et al. Global burden of hematologic malignancies and evolution patterns over the past 30 years. Blood Cancer J. 2023;13(1):82. Published 2023 May 17. doi:10.1038/s41408-023-00853-3
2.Bell B, Thursby S, Limbrick H, Swainston K. A Systematic Review and Metasynthesis of Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) Patient's Experiences of Long-Term Monitoring Clinics from the Patient's Perspective. J Patient Exp. 2024; 11:23743735241229378. Published 2024 Feb 8. doi:10.1177/23743735241229378
3.Xu, LP., Lu, PH., Wu, DP. et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity in China 2022–2023. The proportions of peripheral blood for stem cell source continue to grow: a report from the Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry Group. Bone Marrow Transplant 59, 1726–1734 (2024). https://doi.org/10.1038/s41409-024-02419-8
4.DeFilipp Z, Alousi AM, Pidala JA, et al. Nonrelapse mortality among patients diagnosed with chronic GVHD: an updated analysis from the Chronic GVHD Consortium. Blood Adv. 2021;5(20):4278-4284. doi:10.1182/bloodadvances.2021004941
5.杨楚婷,郑雅龄,吴明,等. 急性白血病异基因造血干细胞移植后的维持治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床,2024,51(12):635-639. DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20240390.
6.Maurer K, Soiffer RJ. The delicate balance of graft versus leukemia and graft versus host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2023;16(12):943-962. doi:10.1080/17474086.2023.2273847
7.Cutler, C., et al., Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study. Blood, 2021. 138(22): 2278-2289.
8.Pérez-Simón JA, Encinas C, Silva F, et al. Prognostic factors of chronic graft-versus-host disease following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: the national institutes health scale plus the type of onset can predict survival rates and the duration of immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(10):1163-1171. doi:10.1016/j.bbmt.2008.07.015
9.Flynn R, Paz K, Du J, Reichenbach DK, Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, et al. Targeted Rho-Associated Kinase 2 Inhibition Suppresses Murine and Human Chronic GVHD Through a Stat3-Dependent Mechanism. Blood (2016) 127(17):2144–54. doi: 10.1182/blood-2015-10-678706
10.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
