驱动基因阳性 vs. 阴性晚期肺癌治疗「大不同」！一文汇总（微信文章未删减版）

正文

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数（约 85%）。NSCLC 的治疗策略受多种因素影响，且研究进展日新月异。近年来，随着对驱动基因突变及其靶向治疗的深入研究，NSCLC 的治疗手段取得了显著进展，但治疗方案的选择依然复杂，需要根据患者的分子分型、临床分期、身体状况以及其他个体化因素进行精准、个体化设计。为应对这一挑战，并确保临床实践与最新循证医学证据保持同步，美国临床肿瘤学会（ASCO）持续发布并定期更新其动态指南，为临床决策提供科学依据。

本文将归纳总结 ASCO 于 2025 年 2 月发布的两份动态指南更新 ——《驱动基因阳性突变 IV 期非小细胞肺癌系统治疗方案》（2024.3 版）和《驱动基因阴性突变 IV 期非小细胞肺癌系统治疗方案》（2024.3 版）—— 的核心内容，对其关键更新、治疗策略调整以及个体化治疗原则的体现进行系统性解读，旨在为临床肿瘤学工作者提供更深入的理解，并为临床实践提供参考和借鉴。

驱动基因突变阳性 IV 期 NSCLC 系统治疗更新要点

一线治疗策略

EGFR 突变：

➤ 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变：指南推荐奥希替尼作为一线治疗的首选方案，并指出临床医生可以根据患者具体情况，选择奥希替尼联合铂类双药化疗或埃万妥单抗联合拉泽替尼。然而，这并非强推荐，因为研究表明，只有部分具有特定高危特征的患者群体才能从联合用药中获得显著的临床获益（例如，存在脑转移、TP53 共突变或可检测循环肿瘤 DNA 的患者）。

➤ 其他 EGFR 突变（G719X、L861Q、S768I 等，但不包括外显子 20 插入和 T790M 突变）：指南建议可以选择阿法替尼、奥希替尼或遵循非驱动基因突变指南的标准治疗方案。

➤ 外显子 20 插入突变：推荐使用埃万妥单抗化疗。如果埃万妥单抗不可用，则应根据非驱动基因突变指南选择标准方案。

其他驱动基因突变：

➤ ALK 重排：首选治疗：阿来替尼，布格替尼，洛拉替尼；替代方案：如果上述药物不可用，推荐塞瑞替尼或克唑替尼；

➤ ROS1 重排：首选治疗：克唑替尼，恩曲替尼，瑞普替尼；替代方案：如果上述药物不可用或耐受性差，可考虑克唑替尼或洛拉替尼；

➤ BRAF V600E 突变：首选治疗：达拉非尼联合曲美替尼，或康奈非尼（encorafenib，中国未上市）联合比美替尼（binimetinib，中国未上市）；替代方案：如果上述联合疗法不可用，可采用标准的非驱动基因突变治疗方案；

➤ MET 外显子 14 跳跃突变: 首选治疗：卡马替尼，特泊替尼；替代方案：如果上述药物不可用，可采用标准的非驱动基因突变治疗方案；

➤ RET 重排: 首选治疗：塞普替尼；替代方案：如果塞普替尼不可用，可选择普拉替尼，或采用标准治疗方案；

➤ NTRK 基因融合突变: 首选治疗：恩曲替尼，拉罗替尼；替代方案：如果上述药物不可用，可采用标准的非驱动基因突变治疗方案；

二线及后续治疗策略

EGFR 突变相关耐药：

➤ T790M 突变： 奥希替尼是首选方案。

➤ 其他耐药机制： 铂类化疗联合或不联合埃万妥单抗是主要的治疗选择。对于腺癌患者，如果埃万妥单抗不可用，可以考虑单独化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗。程序性死亡受体-1/配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂联合或不联合铂类化疗则不被推荐，因为多项 III 期临床试验并未显示其疗效的显著改善。

其他驱动基因突变相关耐药：

➤ ALK 重排：对于第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如克唑替尼）耐药，可选用阿来替尼，布格替尼，洛拉替尼，塞瑞替尼。研究显示，这些二代及三代 ALK 抑制剂可有效克服 ALK 二级突变（如 L1196M、G1202R），改善无进展生存期（PFS）。对于第二代 ALK TKI（如阿来替尼、布格替尼）耐药，推荐使用洛拉替尼，该药可克服多种耐药突变，如 G1202R。对于三代 TKI 洛拉替尼耐药，推荐进行下一代基因测序（NGS）检测，如存在可靶向突变，可尝试其他新型 ALK 抑制剂（临床试验）；如无可靶向突变，则推荐铂类化疗 ± 免疫治疗。

➤ ROS1 重排：对于克唑替尼耐药，推荐使用：恩曲替尼、洛拉替尼或瑞普替尼（针对 ROS1 G2032R 耐药突变，其中恩曲替尼具有更强的中枢神经系统渗透性，适用于合并脑转移的患者。对于多代 ROS1 抑制剂耐药，推荐根据耐药机制调整，如检测到 MET 扩增可使用卡马替尼或特泊替尼；无明确靶点时可采用化疗 ± 免疫治疗。

➤ BRAF V600E 突变：达拉非尼联合曲美替尼，或康奈非尼联合比美替尼耐药，推荐评估是否存在 MEK 或 BRAF 旁路激活（如 RAS 或 PTEN 突变）。可选策略包括继续使用 BRAF/MEK 抑制剂联合化疗（如铂类 + 培美曲塞，以及评估是否适合接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗或者进入临床试验探索新型 BRAF/MEK 抑制剂。

➤ MET 外显子 14 跳跃突变：卡马替尼、特泊替尼耐药后，如发生 MET 二级突变（如 D1228 或 Y1230）：可尝试使用其他 MET 抑制剂（如赛沃替尼）。如耐药机制涉及 EGFR 或 HER2 旁路激活：可考虑 EGFR/HER2 靶向药；无明确靶向突变：推荐化疗 ± 免疫治疗（免疫治疗应谨慎使用）。

➤ RET 重排：塞普替尼或普拉替尼耐药后，如发生 RET G810X 突变：该突变导致现有 RET 抑制剂失效，可进入临床试验，尝试新型 RET 抑制剂（如 TPX-0046），如耐药机制涉及 MET 或 KRAS 扩增：可联合 MET/KRAS 抑制剂；无明确靶点时：推荐化疗 ± 免疫治疗。

➤ NTRK 基因融合突变：恩曲替尼、拉罗替尼耐药后，如发生 NTRK G595R 或 G667C 突变：可尝试下一代 NTRK 抑制剂（如瑞普替尼、塞瑞替尼），如耐药机制涉及 EGFR、MET 或 BRAF 旁路激活：可联合相应靶向药物，无明确靶点时：推荐化疗 ± 免疫治疗。

表 1. 驱动基因阳性晚期 NSCLC 治疗：ASCO 指南一线推荐

表 2. 驱动基因阳性晚期 NSCLC 治疗：ASCO 指南二线推荐

驱动基因突变阴性 IV 期 NSCLC 系统治疗更新要点

一线治疗策略

非鳞状细胞癌：

➤ PD-L1 表达高（TPS ≥ 50%）：推荐单药免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、西米普利单抗 [cemiplimab，中国未上市] 或阿替利珠单抗）作为一线治疗的首选方案。同时，指南也提供了多种免疫治疗联合化疗的方案作为可选项，例如帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞。选择哪种方案需根据患者具体情况权衡疗效和毒性。

➤ PD-L1 表达低（TPS 1%-49%）：治疗方案选择更加多元化。指南列出了多种免疫治疗联合化疗的方案，包括阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇（可选择联合贝伐珠单抗，但需排除贝伐珠单抗禁忌证）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（可选择联合两轮铂类化疗）、替西木单抗（tremelimumab，中国未上市）与度伐利尤单抗联合铂类化疗等。临床医生需要根据患者的具体情况（年龄、身体状况、合并症等）以及可及的治疗资源选择合适的方案。

➤ PD-L1 表达阴性或未知（TPS < 1%）：免疫治疗联合化疗方案依然是主要选择，但方案选择与 PD-L1 表达低的患者类似，需要根据患者具体情况和可及的医疗资源进行选择。

鳞状细胞癌：

➤ 高 PD-L1 表达（TPS ≥ 50%）：首选方案包括单药免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、西米普利单抗或阿替利珠单抗），适用于 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）且无驱动基因突变、无症状性脑转移、体能评分（PS）状态良好（ECOG 0-1）的患者。单药免疫治疗相较于化疗可显著改善 PFS 和总生存期（OS），且副作用较低。联合治疗方案（可选）：帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白紫杉醇，在部分 PD-L1 高表达患者中，免疫联合化疗可进一步增强治疗效果，特别是对于高肿瘤负荷或快速进展的患者。

➤ PD-L1 低表达（TPS 1%-49%）：帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白紫杉醇；或者西米普利单抗联合卡铂和紫杉醇；或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案，或者替西木单抗与度伐利尤单抗联合铂类化疗等。此类患者单药免疫治疗疗效较低，因此推荐免疫联合化疗或双免疫联合方案。

➤ PD-L1 阴性（TPS < 1%）或未知：帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白紫杉醇；或者西米普利单抗联合卡铂和紫杉醇；或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案，或者替西木单抗与度伐利尤单抗联合铂类化疗，或者标准化疗，比如卡铂 + 紫杉醇（或白紫），或者吉西他滨联合铂类化疗。由于 PD-L1 阴性患者对免疫治疗的应答率较低，ICI 联合化疗是主流方案，部分患者可选择化疗单独治疗。

➤ 个体化治疗注意事项：鳞状细胞肺癌不太推荐使用贝伐珠单抗，因其出血风险增加，白蛋白紫杉醇可用于无法耐受标准紫杉醇方案的患者（如老年人或 PS 较差者）。ECOG PS 评分较高（≥ 2）或合并严重合并症的患者，应慎重选择强效联合治疗，可能需要个体化调整剂量或选择单药治疗。

二线及后续治疗策略

二线及后续治疗方案的选择，需要在充分评估患者的一线治疗情况、疾病进展情况和耐药机制的基础上进行，并根据循证医学证据进行调整：

1. 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗但未接受过化疗的患者：指南推荐采用铂类双药化疗方案作为二线治疗。

2. 既往接受过化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者：指南提供了多种二线治疗方案，如果患者已接受铂类化疗，可选择多西他赛 ± 雷莫西尤单抗，培美曲塞或吉西他滨也是可选方案。选择哪种方案需要根据患者的具体情况（例如，疾病进展速度、耐药机制、身体状况等）进行个体化选择。

3. HER2 过表达患者：对于 HER2 过表达（HER2 免疫组化 3+）的患者，指南建议可以考虑使用德曲妥珠单抗。但是该建议的证据级别较低，主要来自 DESTINY-Lung01 研究的 II 期临床试验数据，该试验显示德曲妥珠单抗对 HER2 过表达的非鳞状 NSCLC 患者有一定的疗效，但样本量较小，且存在一定局限性，因此临床医生需要谨慎评估，并结合患者具体情况进行个体化决策。

表 3. 驱动基因阴性晚期 NSCLC 治疗：ASCO 指南一线及二线推荐

小结：

这份 ASCO 动态指南的更新充分体现了肿瘤学领域对精准医学和个体化治疗的不断追求。它不仅提供了循证医学的治疗建议，更强调了临床实践中个体化治疗的重要性。临床医生在制定治疗方案时，必须综合考量患者的临床特征、分子生物学特征、以及患者的个人意愿，以期为每位患者提供最优的治疗方案。随着更多高质量临床研究的开展和新药的持续研发，该指南将持续更新，不断优化治疗策略，最终为更多肺癌患者带来福祉。

参考文献

[1] Dwight H Owen, et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.3 [J]. J Clin Oncol. 2025 Feb 27:JCO2402785. doi: 10.1200/JCO-24-02785.

[2] Natasha B Leighl, et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.3 [J]. J Clin Oncol. 2025 Feb 27:JCO2402786. doi: 10.1200/JCO-24-02786.

整理：日立；编辑：Bree

题图：图虫创意

投稿：sunjiamei@dxy.cn