【4234】【St. Gallen前沿思辨】凝聚国际智慧，共议CDK4/6抑制剂辅助治疗新策略

HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗历程中，内分泌时代为我们留下了宝贵经验。Dawood教授首先梳理了内分泌治疗时代的四项关键认识：1、辅助内分泌治疗可显著改善预后；2、绝经前女性加用卵巢功能抑制获得额外获益；3、延长内分泌治疗降低复发风险；4、基因检测如Oncotype DX能识别无需化疗的患者。然而，内分泌治疗时代也揭示了重要挑战。Dawood教授指出，尽管辅助内分泌治疗已成为HR+乳腺癌的标准方案，但部分患者仍面临显著复发风险，尤其是那些具有高危特征的患者。真实世界数据显示，具有高危特征的患者的复发风险是非高危患者的3倍，绝对差异甚至可高达20%。与高复发风险相关的因素包括：阳性淋巴结数量、肿瘤分级较高、肿瘤较大（直径大于≥5cm）以及Ki-67高表达（≥20%）[3]。更重要的是，风险评估不仅依赖淋巴结状态，还取决于附加高风险因素，N1高风险、N1低风险、淋巴结阴性高风险均具有较高复发风险。

转移性乳腺癌治疗中，CDK4/6抑制剂展现出显著疗效。Dawood教授指出：“在转移阶段，CDK4/6抑制剂明确改善了HR+HER2-患者的无进展生存期和总生存期，并能克服原发性和继发性内分泌耐药。”

这些成功经验自然引发一个关键问题：能否将CDK4/6抑制剂引入早期乳腺癌治疗？特别是针对那些即使接受标准治疗仍面临高复发风险的患者。

早期乳腺癌CDK4/6抑制剂研究经历了多项探索，包括PALLAS和PENELOPE-B等，但真正确立这一策略的是两项关键性阳性研究：monarchE和NATALEE。

· monarchE研究纳入完成常规治疗的高危患者（≥4个阳性淋巴结，或1-3个阳性淋巴结伴高危特征），结果显示阿贝西利联合内分泌治疗2年后， 意向治疗（ITT）人群经确认的DFS显著降低32%的复发风险，且几乎所有亚组均获益[4]。

· NATALEE研究则将适用人群扩展至中等复发风险患者，包括淋巴结阴性伴高危因素的患者。45个月中位随访结果令人鼓舞，接受瑞波西利治疗组在iDFS方面获得4.9%的绝对改善（HR=0.715，P＜0.0001），降低近30%的复发风险。值得注意的是，分层分析显示淋巴结阴性和阳性患者均从瑞波西利中获益，淋巴结阴性患者的iDFS绝对获益达5.1% [5]。

这两项研究奠定了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的地位，也为FDA和EMA批准瑞波西利用于II期和III期高复发风险患者（包括淋巴结阴性伴高危因素的患者）提供了坚实证据。

尽管研究证据积累，临床实践中仍面临诸多挑战。会议专家讨论了几个核心问题，为缺乏明确证据的临床决策提供了宝贵见解。

淋巴结阴性伴高危因素的患者治疗是临床焦点之一。Dawood教授通过真实世界数据分析指出：“淋巴结阴性伴高危因素患者3年复发风险约为7%，接近N1患者的10%，远高于一般淋巴结阴性患者的5%。”这表明生物学风险可能超越解剖学分期。Harbeck教授补充：“NATALEE研究中的淋巴结阴性患者选择非常合理，具有高风险基因组特征的患者，即使接受化疗和内分泌治疗，其生存曲线在1-2年后仍明显下降，明显需要额外治疗。因此，NATALEE入组患者均具有高复发风险并且应该接受瑞波西利强化治疗，除非患者并不想实现这~5%的绝对生存获益。”

对于肿瘤接近2cm但高增殖（Ki-67为30%且3级）等临床界定有争议的患者，Harbeck教授提出：“这部分患者的标准治疗为化疗及内分泌治疗。但生物学风险是种连续变量，尽管NATALEE研究为纳入这类患者且获益绝对值可能略低于NATALEE人群，但在患者拒绝化疗且考虑到单纯内分泌治疗对高风险生物学特征患者效果有限的情况下，瑞波西利可作为治疗选择之一。”

关于治疗持续时间，两位专家一致强调循证医学原则，即使对于极高危的人群，目前无证据支持延长治疗可以使患者获益更多，应严格遵循临床试验方案（阿贝西利2年，瑞波西利3年），这也是为什么我们要从证据生成指南，同样，除非因不可耐受等原因，我们也不建议减少使用时长。对于联合的内分泌治疗而言，我认为对于年轻的/绝经前人群，目前有证据5年AI联合OFS治疗，如果仍有进一步治疗需求，可考虑再使用5年他莫昔芬。而对于绝经后人群，AI为内分泌治疗首选，既往研究中显示与7年使用时长相比，10年并未带来更多获益，因此我可能会选择7年的使用时长。

针对年轻患者的卵巢功能抑制（OFS），Harbeck教授分析了monarchE研究中仅半数年轻患者接受OFS的现象：“尽管存在明确指南，临床执行仍有差距。”同时，她观察到各国实践差异显著，德国他莫昔芬使用比例较高，而中国在AI应用上表现突出，这得益于中国指南在内分泌治疗选择上的快速更新。

Dawood教授强调了患者教育和密切随访对提高治疗依从性的关键作用。她指出，针对不同不良反应应采取差异化管理策略，通过护士培训和定期电话随访可有效降低因不良反应导致的停药率，尤其是在刚开始使用的几周内。两位专家还提供了CDK4/6抑制剂药物转换的实用指南：可考虑从阿贝西利转换为瑞波西利（但不建议转换为哌柏西利），同时需注意瑞波西利使用时需联合AI而非他莫昔芬，且应严格遵循研究确定的治疗持续时间（瑞波西利3年），不建议延长治疗以弥补中断期或因为既往使用过阿贝西利而缩短治疗时长，我们仍应该坚持现有证据下最标准的治疗方案，即使我们可能并不知道最佳的治疗时长究竟是多少。

针对特殊临床情况，Dawood教授提出了几项关键建议：辅助治疗中不建议将CDK4/6抑制剂与放疗同时使用，完成放疗后应等待1个月再开始CDK4/6抑制剂治疗；针对脑转移患者，CDK4/6抑制剂特别是瑞波西利可能有效，但不能替代必要的放疗；新辅助治疗中，CDK4/6抑制剂可考虑用于特定患者（如体弱老年患者或拒绝化疗者），但仅限于符合治疗标准的患者。

BRCA突变HR+/HER2-患者的治疗决策尤为复杂。Dawood教授介绍了OlympiA研究结果，无论是HR+还是三阴性乳腺癌，奥拉帕利经治患者实现了6年总生存率4.4%的绝对获益。同时，monarchE的亚组分析显示BRCA突变患者从阿贝西利中获益。“面对符合两种治疗标准的患者，如何选择和序贯使用这些方案是临床难题,”Dawood教授表示,“目前缺乏明确证据支持特定序贯策略而在奥拉帕利治疗序贯CDK4/6抑制剂也许是种选择（目前尚无相关证据）。”

展望未来，专家们提出了几个重要研究方向：

· 精细化患者选择：Harbeck教授强调：“ADAPT研究正探索内分泌治疗敏感性作为决策依据，有助识别可豁免化疗的具有复发风险患者。”

· 生物标志物研究：Dawood教授指出：“需探索生物标志物在治疗决策中的价值，monarchE和NATALEE的转化研究将提供重要线索。”

· 长期安全性与成本效益评估：考虑到早期乳腺癌患者的长期生存，药物长期安全性和成本效益分析将成为关键考量。

总体而言，随着FDA和EMA批准瑞波西利用于HR+/HER2-II期和III期高复发风险早期乳腺癌辅助治疗，包括淋巴结阴性伴高危因素患者，CDK4/6抑制剂已成为这一领域的重要治疗选择。通过精准识别获益患者、优化治疗策略和加强患者管理，可望使更多患者实现治愈目标。